The gene-editing debate just got more complicated

The gene-editing debate just got more complicated

by Xavier Symons | 25 Feb 2017 |

As the debate over gene-editing intensifies, elite US universities are now fighting over a patent for CRISPR-Cas9 technology.

Last Wednesday the The US Patent and Trademark Office ruled that a CRISPR patent application from a researcher based at the Harvard-MIT Broad Institute ‘did not conflict’ with an earlier application by researchers from UC Berkeley.

The researchers who first discovered CRISPR technology, Emmanuelle Charpentier (Max Plank Institute) and Jennifer Doudna (Berkeley), filed a patent on behalf of UC Berkeley in 2012. That application covered the basic contours of the technology. Yet Chinese-American researcher Feng Zhang had filed a patent application shortly afterward, which described in further detail how to use the technology in the cells of higher organisms, i.e., "eukaryotic" cells.

The Patent and Trademark Office ruled that The Broad patent is “sufficiently distinct as to be separately patentable from the claims of the Doudna/Charpentier group’s patent application, which cover the use of CRISPR-Cas9 in any setting, including eukaryotic cells and other cell types”.

Legal experts have expressed surprise at the decision, which implies that some researchers will need to obtain licenses from both institutes. “Anyone wishing to use CRISPR [eg, including agro uses], will need a license from Berkeley, while only uses involving eukaryotes will require both Berkeley and Broad”, said Jorge Contreras, an expert in genetics and intellectual property at the University of Utah.

Some observers argue that the technology should not be patented at all, but rather should be available to any researchers wishing to use it. This Thursday the non-profit group Knowledge Ecology International plans to file a request to the Department of Health and Human Services asking the federal government to step in and ensure that CRISPR is not patented.

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Swedish scientist begins gene-editing experiments on human embryos

Swedish scientist begins gene-editing experiments on human embryos

by Xavier Symons | 24 Sep 2016 |

A Swedish scientist has begun what are believed to be the first gene-editing experiments on healthy human embryos.

Developmental biologist Fredrick Lanner from the Karolinska Institute is using CRISPR-Cas9 gene-editing technology to identify the function of specific genes in the human genome, and to learn more about the causes of infertility and miscarriages.

Lanner, who also hopes to gain insight into the use of embryonic stem cells to fight disease, says that his experiments are both necessary and morally permissible; he intends to experiment on healthy embryos until they reach 14 days of development. “I think it's wise to be allowed to do fundamental research so we can gain more information about this technology and potentially use it in the future”.

Lanner told NPR that his research will not be used to study the potential for so-called “designer babies”. “I really, of course, stand against any sort of thoughts that one should use this to design designer babies or enhance for aesthetic purposes.”

Marcy Darnovsky, Executive Director of the Center for Genetics and Society, is concerned that embryonic gene-editing research will be a precursor to the production of genetically modified human beings.

"The production of genetically modified human embryos is actually quite dangerous…It's a step toward attempts to produce genetically modified human beings. This would be reason for grave concern."

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Debate over chimera embryos intensifies

Debate over chimera embryos intensifies by Xavier Symons | 10 Sep 2016 | The debate over research into chimera embryos has intensified in the US, as the National Institutes of Health considers abandoning its ban on the funding of controversial chimera experiments. Last month the NIH announced that it expects to replace the extant ban with an "internal steering committee" that would make decisions on the funding of research. In an opinion piece published last week in PLOS Biology, Case Western Reserve University bioethicist Insoo Hyun argued that the NIH should not be so cautious about research that is ethically permissible and has borne impressive results. "Given the noble aims of this research, it is puzzling to some why the NIH is so nervous about providing federal funds to researchers with a track record of success in this area. The NIH has for years supported research in which human cells are transplanted into animal models, and it continues to fund human/nonhuman chimera research that lies outside the scope of research singled out in its notice of moratorium." Hyun argued that the question of animal welfare may indeed be of more concern that than concerns about the “moral humanization” of chimeras. "...the ethics and regulation of chimera research should prioritize animal welfare principles while at the same time enabling scientific progress in areas of humanitarian importance, albeit in a manner consistent with these principles." On the other side of the ethical divide, the United States Conference of Catholic Bishopspublished an open letter to the NIH outlining a series of concerns about the proposed ethics framework. "Catholic morality does not object in principle to the respectful use of animals in research that can benefit humanity. But because of the unique dignity of the human person, there are limits to what can morally be done along this line… “The NIH proposal... [permits] the destruction of human embryos; it contemplates producing entities with partly or wholly human brains (without any additional level of scrutiny in the case of rodents); and it allows for producing living entities who have human gametes (though researchers will be told to take precautions so these entities do not engage in ‘breeding’)."

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Kuwait becomes first country to demand universal DNA tests

Kuwait becomes first country to demand universal DNA tests

by Michael Cook | 27 Aug 2016 |

Every country in the world examines your passport before you enter. Kuwait is about to become the first to examine your DNA. All citizens, visitors and expatriates will have to provide DNA samples for a government database.

The ostensible motivation for the Gattaca-like measure is greater security in times of terrorism. But it also gives the government a way to exclude about 10% of Kuwaitis from citizenship and expensive social benefits.

According to the Kuwaiti constitution, citizens must be able to prove that they or their forebears have lived in Kuwait since 1920. If this is strictly applied, about 10% of the Kuwaiti population are not citizens. They are Bidoons–Arabs who didn’t apply for, or didn’t qualify for Kuwaiti citizenship after independence from Britain in 1961. (The name comes from the Arabic words bidoon jinsiya, “without nationality”.) There are an estimated 100,000 of them in Kuwait.

Life for the bidoons is tough. The government regards them as stateless people. As non-citizens their access to social services, including education and health, is limited. The government is even negotiating with Comoros, an impoverished island nation in the Indian Ocean, to grant the bidoons citizenship – which would allow the government to deport them.

According to a report in Fusion, “Essentially, the law will allow the government to restrict access to citizenship based on verifiable bloodlines, while punishing those who skirted the system to get citizenship. The benefits that come with citizenship would be stripped.”

“I think that we reserve the word ‘draconian’ for instances such as this one,” Wafa Ben Hassine, a Tunisia-based legal expert and former Electronic Frontier Foundation fellow, told Fusion. “They went from violating the right to privacy to violating a human being’s right to an education and healthcare.”

“The intention is extraordinarily troubling, but on top of that, it’s important to call into question the science they claim underlies it,” Dr. Debra Mathews, of the Berman Institute of Bioethics at Johns Hopkins University, said. “I’m pretty convinced that they can’t do what they say they can do. You can’t look at someone’s DNA and tell definitively whether they are a member of an ethnic group.”

The United Nations Human Rights Commission issued a stinging report earlier this month about Kuwait’s treatment of the bidoons and its plans for a DNA database. This “imposes unnecessary and disproportionate restrictions on the right to privacy,” it declared. 

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Existential risk #2: gene editing a potential WMD?

Existential risk #2: gene editing a potential WMD?

by Xavier Symons | 7 May 2016 | 

In February this year, the US Director of Intelligence James R. Clapper named gene-editing technology as “a potential weapon of mass destruction”. Clapper told US Congress that rouge states might use gene-editing techniques to manufacture biological weapons. 

“In countries with different regulatory or ethical standards, it increases the risk of the creation of potentially harmful biological agents”.

The remarks sparked discussion among bioethicists about the possibility of misuse of gene-editing techniques. Here’s what a few had to say.

University of California San Francisco bioethics professor Barbara Koenig:

“Those individuals who don't follow the rules would essentially be ostracized. But I understand how you could be concerned that self-regulation is enough.”

Columbia University bioethicist Robert Klitzman:

“I think that this is a very powerful technology…I think as a result that there are things that need to be done that have not yet been talked about.”

“The infectious agent responsible for bubonic plague, if altered through Crispr, could potentially be used as a WMD. Currently, we have effective treatment against it. But if it were altered, it could potentially become resistant to these treatments and thus be deadly.”

Edinburgh University bioethicist Sarah Chan told The Guardian technology that could make diseases more infectious and dangerous has existed for decades, as have the questions around it.

“Some of the fears and concerns surrounding genome editing technology are, if not overblown, perhaps misdirected.”

Piers Millet, an expert on bioweapons at the Woodrow Wilson Center in Washington, D.C., said Clapper’s singling out of gene editing on the WMD list was “a surprise,” since making a bioweapon—say, an extra-virulent form of anthrax—still requires mastery of a “wide raft of technologies.”

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Ban on embryo research survives challenge in Italy

Ban on embryo research survives challenge in Italy by Michael Cook | 8 Apr 2016 | Italy’s Constitutional Court has reaffirmed the legitimacy of a ban on human embryo research. In a decision late last month the Court declared that Article 13 of Law 40, a 2004 law on assisted reproduction, was constitutional. The legislation was challenged by a couple who had created several embryos in an IVF clinic. They requested that the defective ones be made available for genetic research, although this obviously clashed with Law 40. Geneticist Bruno Dallapiccola, of the Bambino Gesù Children’s Hospital, was scathing in his comments to the L’Avvenire newspaper: “The embryo is not simply a mass of cells, but something more which deserves to be respected. The Constitutional Court’s ruling, by maintaining the ban on using frozen embryos for research, confirms this principle." He also expressed scepticism about the usefulness of human embryonic stem cells, in the wake of recent developments in stem cell research: "We have not achieved the results that many hoped. The idea that research on embryonic stem is helpful in treating serious diseases today is, in my opinion, only a slogan that is not reflected in reality. While adult stem cells have led to tangible results which are transferable to clinical work, and while induced pluripotent cells have led to the creation of experimental models of diseases, embryonic stem cells have led nowhere.”

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El siglo del gen. Biología molecular y genética

por Ginés Morata

En el siglo XX la sociedad humana ha incorporado de forma masiva el desarrollo tecnológico. Durante gran parte del siglo las mayores contribuciones tecnológicas han venido de los derivados de las ciencias físicas: automóviles, teléfono, aviones, plásticos, ordenadores, etc. La introducción de estos factores ha modificado la sociedad y el comportamiento humano más que los propios acontecimientos políticos y sociales. Sin embargo, durante la segunda mitad del siglo XX, y especialmente en las últimas dos décadas, han aparecido unas tecnologías biológicas que poseen un enorme potencial médico y social. Estas nuevas tecnologías, extraordinariamente poderosas, son las derivadas del progreso explosivo de la biología molecular en la segunda mitad del siglo XX. Ofrecen una nueva imagen de la evolución de la vida en el planeta y están llamadas a revolucionar la propia estructura de la sociedad humana.

Quizá la persona que más lúcidamente ha profundizado en estas ideas ha sido Sydney Brenner, uno de los científicos más brillantes del siglo xx que pasará a la historia de la ciencia por sus enormes aportaciones a la biología molecular, ciencia que contribuyó decisivamente a crear. Afirma Brenner que la nueva biología nos acerca a la comprensión de nosotros mismos, al entendimiento de los humanos como organismos: «Por primera vez podemos plantear el problema fundamental del hombre y empezar a comprender nuestra evolución, nuestra historia, nuestra cultura y nuestra biología como un todo».

En esta exposición trataré de la historia de los acontecimientos científicos que han dado lugar a esta situación y especularé brevemente sobre las implicaciones que tienen estos nuevos descubrimientos en la sociedad del futuro, e incluso en nuestra propia comprensión de la naturaleza humana.

Los hitos del conocimiento biológico

A lo largo de la historia de la biología han existido tres grandes revoluciones, entendiendo el concepto revolución como la introducción de un descubrimiento que es importante por sí mismo y que además da lugar a un cambio radical en el enfoque que hasta ese momento se daba a la disciplina. No sólo se trata del significado de la nueva información, sino también del efecto que tiene en el enfoque general de disciplina.

La primera revolución se produjo en 1860 con las teorías evolucionistas de Darwin y Wallace, que defendían la universalidad del origen de los seres vivos. La segunda revolución fue el descubrimiento de la universalidad del mecanismo de la información biológica propuesta por Watson y Crick en 1953. La tercera revolución ha sido el descubrimiento de la universalidad del diseño animal y de los procesos básicos de regulación de las funciones biológicas. Esta última revolución ha sucedido entre los años 1985-2000 del pasado siglo y, a diferencia de las anteriores, es el resultado de las contribuciones de un grupo relativamente numeroso de investigadores. Estos tres hechos han conducido a una nueva comprensión del fenómeno evolutivo y de la propia biología de los seres humanos.

El hecho evolutivo

La idea de que las especies cambian con el tiempo es muy antigua y ciertamente anterior a la propuesta darwinista. En el año 520 ANE, Anaximandro de Mileto, en su tratado On Nature, introdujo la idea de la evolución y que la vida empezó en los océanos. John Ray en su libro Historia Plantarum, publicado en 1686, catalogó 18.600 tipos de plantas y propuso la primera definición de especie basada en una descendencia común. El propio abuelo de Darwin, Erasmus Darwin, propuso explícitamente que las especies animales cambian con el tiempo.

Lo que diferencia a Darwin y Wallace de sus predecesores es que propusieron un mecanismo evolutivo plausible basado en la idea de selección natural. Darwin, en particular, proponía que en la supervivencia de los individuos especialmente favorecidos estaba la fuerza de la selección natural ya que su mayor capacidad de supervivencia les dotaba también de una mayor capacidad de transmitir sus características a su descendencia. Mediante este proceso las características de las poblaciones de cada especie en particular se modificaban gradualmente a través de sucesivas generaciones.

Darwin disponía además de información que sus predecesores no conocían y ésta ayudó mucho a la comprensión del fenómeno evolutivo. Por ejemplo, se sabía que la edad de la Tierra era mucho mayor que lo que se había supuesto, lo cual concedía mucho más tiempo para el cambio gradual que preconizaba la teoría de la selección natural. También existía un registro fósil ya muy elaborado que permitía comprobar la existencia de un cambio gradual en muchas líneas de animales y plantas, lo cual apoyaba claramente la propuesta darwiniana. Se sabía también que la selección artificial es capaz de generar cambios morfológicos muy profundos en poco tiempo. Esto es evidente si, por ejemplo, consideramos la gran cantidad de razas de perros que existen. Todas derivan del lobo, pero a través de 5.000 o 10.000 años de evolución artificial, no natural, el hombre ha conseguido crear una gran diversidad de razas caninas, lo que indica hasta qué punto es versátil el material biológico cuando se somete a selección.

Si tuviéramos que resumir las implicaciones de la teoría evolutiva podríamos centrarnos en tres puntos: 1) todos los seres vivos tienen un origen común, 2) ha habido un proceso de cambio gradual que a lo largo de muchos millones de años ha dado lugar a toda la diversidad biológica del planeta y, por último, 3) la especie humana es simplemente una más de los cientos de millones de especies que existen o han existido. La propuesta darwiniana reflejaba un cambio copernicano en lo que respecta a la posición de la especie humana como entidad biológica; el hombre dejaba de ser el centro de la creación para convertirse en simplemente una especie más de los millones de especies creadas por la evolución. No es sorprendente que se produjera una gran reacción social en la época. Aún en la época actual no es aceptada por muchos miembros de la sociedad. Según el Instituto Gallup, en 2004 más de la mitad de los norteamericanos creían que el hombre ha sido creado literalmente tal como dice la Biblia, hace unos 10.000 años.

Genética y evolución: definición operacional del gen

Darwin proporcionó una explicación descriptiva, plausible, pero no mecanística de la diversidad biológica. El asunto es: si todos los organismos vivos tienen un origen común, ¿qué función biológica es común para todos, se transmite de padres a hijos y es modificable para generar la diversidad biológica? En su tiempo, Darwin no podía responder estas cuestiones.

Fue precisamente el planteamiento de estas cuestiones lo que dio origen a la genética, la disciplina que estudia cómo se transmite y modifica la información biológica. La primera señal de la existencia de información genética heredable se debe a Gregor Mendel, un monje agustino que demostró que la forma o el color de los guisantes se transmite fielmente de una generación a otra.

Sin embargo, el progreso de la genética en el siglo xx se debe en gran parte a la mosca del vinagre, Drosophila melanogaster, un organismo que se ha convertido en el objeto de estudio clásico de investigación en genética, ya que se cría fácilmente en el laboratorio, su ciclo biológico es muy corto –lo que resulta muy útil para estudiar la herencia de los diversos caracteres de una generación a otra– y resulta totalmente inocua para los humanos. Los estudios en Drosophila permitieron identificar muchos caracteres heredables concretos –genes–, demostraron que están localizados y alineados en el núcleo de las células en unos orgánulos llamados cromosomas y que cada gen está situado en una posición específica del cromosoma. También demostraron que en la naturaleza aparecen variaciones heredables –mutaciones– de los genes y que estas mutaciones son la fuente de variación biológica necesaria para el proceso evolutivo. Estas mutaciones también se pueden inducir de forma artificial mediante irradiaciones o el uso de compuestos químicos. En conjunto, lo que la genética de Drosophila descubrió es que el motor real de la evolución son los genes, que constituyen la información genética heredable y que son modificables.

Después de más de un siglo de investigaciones en esta mosca, el conocimiento de su genética es el más completo del Reino Animal y se han desarrollado unos conceptos y tecnologías que permiten realizar experimentos que no se pueden hacer en ninguna otra especie.

Naturaleza de la información genética

El problema que surgió a continuación, aproximadamente en los años cuarenta del pasado siglo, era conocer la naturaleza física del gen; cuál era su composición química.

La solución a este problema dio lugar a lo que yo llamo la segunda revolución de la biología: la dilucidación por Watson y Crick de la naturaleza y estructura de la información genética, el ADN. El famoso artículo publicado en la revista Nature el año 1953 fue el comienzo de una revolución biológica destinada a cambiar el propio rumbo de la humanidad. El ADN es una molécula con estructura de doble hélice formada por dos largas cadenas de moléculas de un azúcar –deoxi-ribosa– unidas por fosfatos. Conectando ambas cadenas, como peldaños de una escalera, otras moléculas llamadas bases nitrogenadas mantienen la estabilidad de la estructura. Como notaron inmediatamente Watson y Crick, la propia estructura de la molécula explica el mecanismo de replicación dando lugar a moléculas iguales y, por lo tanto, asegurando la fidelidad de la información biológica a través de generaciones.

Pero además, la estructura del ADN indicaba que la información biológica radicaba en la secuencia a lo largo de la molécula de las cuatro bases nitrogenadas llamadas timina (T), guanina (G), adenina (A) y citosina (C). Lo que un organismo hereda de sus progenitores y que va a condicionar sus características biológicas es simplemente una secuencia escrita en un lenguaje de cuatro letras.

El descubrimiento de la estructura y función del ADN modificó el enfoque experimental de la biología: todos los organismos están cifrados en un lenguaje de cuatro letras, A, T, C y G. A partir de entonces la biología se centró en el estudio del ADN, sus propiedades y su estructura. La primera secuencia completa de ADN que se obtuvo de un organismo, el bacteriofago ØX174, contiene 5.000 letras –llamadas bases–. Por comparación la secuencia de ADN de un gusano nemátodo consta de 90 millones de pares de bases; la secuencia de la mosca del vinagre Drosophila consta de 120 millones de pares de bases y la del ser humano consta de 3.300 millones de pares de bases. Cada una de estas secuencias representa una especie de fórmula para construir la especie en cuestión.

Un código genético universal

El problema es que los procesos vitales no están catalizados por el ADN, sino por las proteínas; el ADN es simplemente una receta que ha de ser traducida en toda la variedad de proteínas, unas 3.000 básicas, que se encargan de las funciones vitales, entre ellas de la propia replicación y expresión del ADN.

Las proteínas están constituidas por combinaciones de 20 aminoácidos, de forma que cada proteína es diferente de las demás debido a que está formada por una secuencia específica de aminoácidos. Así pues, hay que traducir la secuencia de cuatro bases heredada de los progenitores en secuencias de 20 aminoácidos para producir las proteínas que son el sostén de las funciones biológicas. El desciframiento del código de traducción, el código genético, fue uno de los grandes primeros éxitos de la biología molecular. Los laboratorios de Ochoa, Niremberg y Brenner fueron decisivos para descifrar el mecanismo de traducción. Estos investigadores demostraron que cada aminoácido está codificado por una secuencia específica de tres bases —triplete—, asegurando de ese modo que cada gen, que es una secuencia particular del ADN total, se traduce en una proteína específica. El tripleta AAG codifica para el aminoácido lisina, mientras que GCA codifica alanina y AGA arginina. De esta forma el ADN de secuencia AAGGCAAGA se traduciría en la secuencia de aminoácidos lisina-alanina-arginina (figura 1).

Lo interesante del código genético es que es universal para todos los organismos. La universalidad del código es, en sí misma, una prueba de la evolución. Todos los organismos tenemos el mismo código genético simplemente porque todos lo hemos heredado de un antepasado ancestral.

En este contexto un gen es simplemente una secuencia concreta de ADN que codifica para una proteína específica encargada de una función concreta, por ejemplo la hemoglo-bina necesaria para la respiración o la miosina del músculo.

Desarrollo de la biología molecular

El descubrimiento de que el ADN es el manual de instrucciones para hacer un ser vivo y el desciframiento de los mecanismos básicos de la función génica, el código genético y la manufactura de proteínas, marcan el comienzo de la biología molecular. El estudio del ADN, su estructura y sus propiedades se convirtió en el principal foco de esta disciplina a partir de los años setenta del pasado siglo. Esta concentración de esfuerzos ha dado lugar a conceptos y técnicas extraordinariamente poderosas que permiten manipular el ADN con gran eficiencia. Son estas técnicas las que permiten el clonaje de genes, la generación de animales y plantas transgénicas, la posibilidad de terapia génica y los Proyectos Genoma. La generación de organismos transgénicos, esto es, organismos a los que se les ha introducido genes de otra especie, se deriva del hecho de que todos los ADN, de cualquier origen, son químicamente idénticos y que un gen es simplemente un fragmento de ADN. Esto permite mezclar por métodos químicos fragmentos de ADN —genes— de origen heterólogo. Una vez que se han desarrollado métodos para introducir estos fragmentos en el organismo receptor, éste dispone ahora de un gen de origen diferente. Un ejemplo claro lo constituyen, por ejemplo, las estirpes de levaduras a las que se les ha introducido el gen humano que codifica para la insulina. Mediante este procedimiento las levaduras transgénicas manufacturan insulina humana.

El gran desarrollo de estos procedimientos en años recientes ha permitido generar plantas —trigo, soja, arroz, etc., que ya están en el mercado— y animales transgénicos de muchas especies, ratas, ratones, cerdos, moscas, etc. Es importante señalar que los métodos que se utilizan para las varias especies animales son muy parecidos y constituyen la base de aplicaciones para su uso terapéutico en la especie humana, con objeto de curar enfermedades genéticas mediante terapia génica. En el año 2000 se publicó en la revista Science el primer ensayo de terapia génica mediante el que se logró curar una inmunodeficiencia severa a varios niños. Desgraciadamente, estos ensayos se tuvieron que interrumpir debido a efectos perjudiciales del procedimiento; tres de los niños curados desarrollaron posteriormente un cáncer. Este ejemplo ilustra, al mismo tiempo, el potencial de estos nuevos métodos y el hecho de que todavía están en una fase muy temprana de su desarrollo. Dada la velocidad con la que se está progresando es de esperar que estén disponibles en un futuro no demasiado lejano.

El diseño genético del cuerpo animal

Uno de los aspectos en que la biología molecular ha progresado de forma importante y con considerables aplicaciones en lo que respecta a la biología humana es en el área del diseño genético del cuerpo de los animales.

Inicialmente, los experimentos en biología molecular utilizaban organismos unicelulares, bacterias o virus para el estudio de las propiedades y función del ADN. Estos estudios produjeron resultados muy importantes, como se ha descrito anteriormente, pero por su propia naturaleza no permitían conclusiones sobre cuál es el control genético del desarrollo de los organismos complejos, como una mosca o un ratón, formados por asociaciones de células que han de agruparse de forma correcta en una estructura tridimensional.

Tomemos como ejemplo una mariposa (figura 2); cada célula individual tiene que realizar las funciones biológicas primarias, síntesis de proteínas, replicación del ADN, etc., pero además tiene que disponerse, agruparse con otras y diferenciarse para hacer órganos específicos, ojos, alas, patas etc., los cuales han de ensamblarse con los demás órganos de forma que cada uno de ellos aparezca en el lugar adecuado. En el diseño de un animal hay que disponer las diversas partes del cuerpo en las tres dimensiones del espacio; los ejes antero-posterior, dorso-ventral y próximo-distal. Este problema del diseño corporal ha sido uno de los grandes retos de la genética de los organismos superiores: cómo los genes especifican la información posicional de las diversas partes del cuerpo de forma que las células que van a hacer ojo saben que han de disponerse en la parte anterior del cuerpo y las que van a formar la patas deben de estar en la parte ventral. En otras palabras, ¿cuál es la descripción genética de un organismo tridimensional? En un insecto como una mariposa distinguimos morfológicamente una parte cefálica, una parte torácica y una parte abdominal, pero no hay garantía de que esta descripción corresponda a la verdadera descripción genética del organismo. Es en este asunto de la descripción genética de los animales donde se ha progresado de forma notable en los últimos treinta años.

Las claves del diseño genético del cuerpo animal están en los llamados genes homeóticos, ahora llamados Hox. Estos forman una maquinaria genética que ha sido estudiada con gran detalle en la mosca del vinagre Drosophila. Lo característico de estos genes es que sus mutaciones transforman unas partes del cuerpo en otras (figura 3). Una mutación como Antennapedia (Antp) por ejemplo transforma la antena en pata, o una mutación como Ultrabithorax (Ubx) transforma el apéndice halterio en ala, dando lugar a una mosca con cuatro alas. Lo interesante de estas transformaciones es que, a pesar de que la construcción general del cuerpo es errónea, la morfología de las partes es normal: la pata que aparece en la antena de Antp es normal, lo que es anómalo es el sitio donde aparece. Igualmente, las alas transformadas que aparecen en la mosca Ubx tienen morfología y tamaño normal de alas. Lo único anormal es el sitio donde aparecen. La implicación de estos fenotipos es que lo que controlan los genes Hox no es la morfología de las estructuras sino el diseño general del cuerpo, la información posicional a la que me refería anteriormente, que hace que cada órgano aparezca en el lugar correspondiente.

Los genes homeóticos son pues genes reguladores de alto rango que determinan el tipo de desarrollo de las diversas partes del cuerpo de Drosophila. Una pregunta muy importante que se hizo en los años ochenta del siglo pasado fue cuántos genes homeóticos existen. La identificación de todos ellos era de esperar que permitiera dilucidar la lógica genética que subyace en el diseño del cuerpo. Estudios realizados en Estados Unidos y en España demostraron que, sorprendentemente, el número de genes Hox es pequeño. En la Drosophila solamente existen nueve genes Hox que establecen las coordenadas espaciales en el eje antero-posterior, reconocen los valores posicionales en este eje y determinan la adquisición del programa de desarrollo adecuado para generar la parte correspondiente del cuerpo. Estos resultados eran ciertamente interesantes pero se referían a la mosca del vinagre; en principio no se sospechaba que pudieran tener un valor general para explicar el diseño del cuerpo de otros animales, incluyendo la especie humana.

Sin embargo, el progreso de la biología molecular en los años setenta-ochenta del pasado siglo permitió el aislamiento molecular —clonaje— y la secuenciación de los genes Hox de Drosophila. A finales de 1985 todos estos genes ya había sido clonados y secuenciados. Un descubrimiento extraordinariamente importante que se realizó cuando se compararon sus secuencias es que todos estos genes contenían una secuencia en común, que se llamó homeobox. Las implicaciones del descubrimiento de la homeobox fueron muy importantes: 1) Esta secuencia codifica para un motivo de unión al ADN, indica que las proteínas homeóticas funcionan como factores de transcripción y regulan la actividad de otros genes subsidiarios, 2) la presencia de la misma secuencia en todos los genes Hox indica que estos genes tienen un origen común y 3) la secuencia homeobox es un marcador molecular de los genes Hox que permitió identificarlos en organismos —la especie humana, por ejemplo— en los que es imposible detectarlos por procedimientos genéticos convencionales. Como veremos a continuación este último aspecto resultó ser de gran importancia.

Un diseño genético universal

El hecho de que la homeobox sea un marcador molecular de los genes Hox permitió identificar el complejo Hox en muchos grupos del Reino Animal, e hizo de estos genes el objeto fundamental de estudio de la biología del desarrollo durante los años ochenta y hasta principios de los noventa. El resultado general es que el complejo Hox se ha encontrado en todos los grupos animales en los que se ha buscado. Es, pues, una característica universal del genoma de todos los animales, incluyendo a la especie humana. Los humanos tenemos un complejo Hox muy parecido al de Drosophila, sólo que en vez de tener una copia por genoma tenemos cuatro.

Los estudios de Drosophila habían establecido previamente que la función de estos genes era determinar el desarrollo de las diversas partes del cuerpo, pero no existía evidencia de qué función realizan en otros organismos. La dificultad para estudiar este aspecto es que el análisis genético realizado en Drosophila no es posible en muchos vertebrados y totalmente imposible en la especie humana, por lo tanto hubo que recurrir a otros métodos.

Las tecnologías moleculares que se desarrollaron en los años ochenta y noventa permiten generar individuos, moscas Drosophila en este caso, a los que se les puede introducir un gen de otra especie y estudiar en este sistema heterólogo su función. Diversos experimentos de este tipo han permitido concluir que los genes Hox humanos y de otros vertebrados funcionan de forma parecida o igual a sus homólogos de Drosophila. La conservación funcional llega al extremo de que genes humanos o de ratón son capaces de reemplazar a sus homólogos de Drosophila, éste es el caso del gen de ratón Hoxd13 que si se introduce en la mosca es capaz de programar el desarrollo de la parte posterior de Drosophila como el propio gen de la mosca. Otros ejemplos muy llamativos son, por ejemplo, genes de Drosophila apterous y eyeless que tienen homólogos conocidos en humanos. Apterous es necesario para hacer alas; las mutaciones de este gen producen individuos sin alas. Eyeless se necesita para programar el desarrollo del ojo; los mutantes en este gen no tienen ojos.

Cuando a una mosca mutante apterous se le introduce el gen humano es capaz de formar alas de mosca. Aunque los humanos no tengamos alas de mosca, tenemos un gen capaz de reemplazar al de Drosophila que programa la formación de las alas de mosca gracias a un mecanismo de conservación funcional.

Igualmente, el gen de ratón homólogo de eyeless, llamado small eye, es capaz de inducir ojos de mosca (figura 4). Experimentos similares con genes de otros organismos han llevado a la conclusión de que el diseño genético de los ojos de todos los animales, moscas, pulpos, seres humanos, es el mismo. El invento evolutivo de un órgano receptor de luz conectado al cerebro tuvo lugar hace 540 millones de años y ha sido heredado por todos los organismos multicelulares. Estos experimentos ilustran un principio general del fenómeno evolutivo: cuando aparece un mecanismo que opera adecuadamente, la programación genética de este mecanismo queda fijada en el genoma y, a partir de ahí, no se modifica o se modifica muy poco.

La conclusión general de todo lo anterior es que el mecanismo general de diseño genético de los animales, basado en los genes Hox y derivados, es común para todo el Reino Animal. Seguramente la explosión del Cámbrico, esto es, la aparición repentina de los Bilateralia con los órganos dispuestos a lo largo de los tres ejes espaciales, es el resultado de la aparición en el Cámbrico Inferior del complejo Hox y sus derivados. La similitud en secuencia de los genes del complejo indica que derivan de un gen ancestral que sufrió varias duplicaciones en tándem, originándose así el conjunto de genes ligados que forman el conjunto.

Por tanto, podemos afirmar que todos los seres vivos comparten las mismas funciones biológicas básicas. De todos estos estudios ha surgido una visión unificadora de los procesos biológicos basada, en última instancia, en el proceso evolutivo. Los organismos tienen un origen común, como propusieron Darwin y Wallace, comparten el mecanismo de almacenamiento y liberación de la información genética basado en la universalidad de la función del ADN, del ARN y en el mecanismo de código genético. Por último, todos los componentes del Reino Animal comparten el mismo proceso genético de diseño corporal.

Una implicación de importancia que deriva de estas observaciones es que muchos de los aspectos del desarrollo del cuerpo humano se pueden estudiar en organismos modelo, moscas, gusanos, ratones, en el entendimiento de que la base genética/molecular de estos procesos es común para todas las especies y, por lo tanto, muchos de los procesos involucrados también lo serán. Un ejemplo típico de este enfoque lo constituyen los estudios de regeneración que se están llevando a cabo en anfibios y en pollos. Es una observación muy antigua que los anfibios y reptiles son capaces de regenerar las extremidades mientras que las aves o los mamíferos no. Los estudios en marcha están permitiendo identificar los genes relacionados con el proceso regenerativo, varios de los cuales están también presentes en especies que no regeneran. Parece ser que la facultad de regenerar un órgano o no hacerlo depende no tanto de la presencia o ausencia de uno o varios genes como del mecanismo de regulación de genes comunes. Las especies que regeneran son capaces de activar estos genes después de un trauma físico, mientras que las que no regeneran no lo son. Una especulación bien fundada es que, cuando se conozca bien el proceso de regulación de estos genes, se podría intervenir en el control de su función con objeto de inducir artificialmente el proceso regenerativo en especies como la humana, que de forma natural no lo harían.

Los proyectos genoma

La exposición anterior es en sí misma una reivindicación de todo el fenómeno evolutivo, al exponer claramente la universalidad funcional de los fenómenos biológicos. Pero, además, las nuevas tecnologías moleculares nos han proporcionado una demostración más directa de esta universalidad. Durante los últimos años se ha terminado la secuenciación completa del ADN —los Proyectos Genoma— de muchas especies animales y vegetales, lo cual ha permitido comparar directamente el grado de similitud o diferencia de la información biológica entre especies diferentes.

En este contexto son particularmente relevantes los genomas de nemátodo Caenorabditis elegans, que contiene un ADN de 90 millones de pares de bases, el de la mosca Drosophila con 120 millones de pares de bases y el genoma humano con 3.300 millones de pares de bases. En el proyecto Genoma Humano (fig. 5) se utilizó el ADN de cinco personas —tres mujeres y dos hombres— de cuatro grupos étnicos diferentes —hispano, asiático, afro-americano y caucasiano—. Es interesante destacar que no se detectaron diferencias significativas entre ellos.

Estos proyectos han conseguido identificar todos los genes de cada especie, determinar su secuencia y acumular esta información en bases de datos, lo cual, junto con el desarrollo de instrumentos informáticos muy sofisticados y poderosos ordenadores, ha permitido comparar las secuencias significativas. La comparación ha producido muchos resultados de interés, pero uno particularmente importante (fig. 6) es el descubrimiento de que la especie humana comparte aproximadamente un 50% de los genes con el nemátodo Caenorabditis elegans y un 60% con la mosca Drosophila. Esta observación es un saludable recordatorio de nuestros orígenes biológicos, que compartimos con el resto de los animales. Naturalmente, esto se refleja en el ADN que es el trazo evolutivo común que nos une a todos.

Estudio de la enfermedad humanaen organismos modelo

El alto grado de similitud genética en las especies mencionadas y, de hecho, en todo el Reino Animal no sólo valida el fenómeno evolutivo, sino que también tiene implicaciones poderosas en el estudio de la biología y patología humana. Al tener tantos genes en común con organismos como Drosophila hay muchos aspectos de la biología y de la enfermedad humana que se pueden estudiar en moscas sin las limitaciones experimentales y éticas que impone el material humano. La filosofía que subyace es que mucho del progreso en el conocimiento que consigamos en Drosophila será aplicable a nosotros mismos. Como vimos anteriormente, el estudio de los genes Hox de las moscas está arrojando información muy importante sobre la función de esos mismos genes en nuestra propia especie.

En lo que respecta a los procesos patológicos, las últimas estimaciones indican que el 74% de los genes relacionados con enfermedades humanas están presentes en Drosophila. Se trata, por tanto, de una fuente de información de enorme importancia para el conocimiento básico de la enfermedad humana. Actualmente, muchos laboratorios en todo el mundo están usando Drosophila como organismo para estudiar patologías como el cáncer, la enfermedad de Alzheimer, ataxias, etc. Un ejemplo de este enfoque lo constituyen los experimentos para inducir el síndrome molecular de la enfermedad de Alzheimer en Drosophila. La deposición de la proteína amiloide (Aß) en las neuronas es una característica de la enfermedad. La forma patológica contiene 42 aminoacidos en vez de 40 y forma agregados llamados placas amiloides. La tecnología de Drosophila permite inducir la enfermedad en los ojos o el cerebro de la mosca y estudiar la evolución de la enfermedad. Se pueden producir cientos de individuos y probar gran cantidad de posibles remedios o compuestos que interfieren con el desarrollo de la enfermedad. Estos experimentos han permitido identificar una droga —Congo Red— que mitiga grandemente el efecto de la enfermedad en moscas. Aunque desgraciadamente esta droga es tóxica para los humanos y no serviría para el tratamiento de la enfermedad, indica claramente el potencial de este tipo de tecnología. Experimentos de este tipo ya han identificado varias drogas dirigidas a tratar el cáncer y otros procesos degenerativos.

¿Se puede alterar la duración de la vida humana?

El altísimo grado de conservación en todo el Reino Animal de los fenómenos biológicos fundamentales permite especular sobre las posibilidades de manipular procesos considerados, hasta hace poco, inaccesibles a la intervención humana. Uno de los paradigmas fundamentales de la sociedad y cultura humana es la idea de que el envejecimiento y la muerte son procesos biológicos inevitables. Se supone que existe una programación interna que establece, dentro de un rango relativamente estrecho, la duración máxima de la vida de los individuos de cada especie.

Durante el siglo XX la duración media de la vida humana ha aumentado considerablemente, principalmente debido a la mejoría en el nivel de vida, las condiciones higiénicas y el progreso en medicina, pero se estima que la duración máxima está en torno a los 120-125 años. ¿Se podría sobrepasar este límite? Éste es un tema que ha suscitado gran atención en las revistas científicas internacionales (veáse Nature 458, 1065-1071, 2008), debido fundamentalmente a que recientemente se han hecho descubrimientos que tienen que ver directamente con la programación genética de la duración de la vida.

El hecho fundamental es que se han identificado en el gusano nemátodo Caenorhabditis elegans y en la mosca Drosophila varios genes cuya función está directamente relacionada con el programa de envejecimiento de estas especies. Dada la facilidad de manipulación genética en estos organismos, se ha conseguido alargar de forma sustancial la vida en individuos de estas especies. En el caso del nemátodo se han conseguido gusanos que llegan a vivir entre seis y siete veces más de lo normal. Extrapolando a la especie humana, la vida media de la población sería de unos 350 años y habría individuos que sobrepasarían los 500.

Un aspecto importante de estos descubrimientos es que los genes de envejecimiento identificados en el gusano nemátodo y en Drosophila están también presentes en la especie humana. El mejor estudiado de estos genes, llamado DAF-16 en el gusano y FOXO en Drosophila y en humanos, está relacionado con la vía de la insulina y se han detectado formas variantes de FOXO que parecen ser particularmente frecuentes en individuos mayores de cien años. Mutaciones en la especie humana que afectan la actividad de la vía de la insulina también se han detectado en individuos centenarios.

DAF-16/FOXO ha sido clonado y se han construido gusanos modificados genéticamente, en los que se han alterado los niveles funcionales de este gen y que se traducen en alteraciones que llegan a duplicar la duración de la vida de los gusanos. El hecho de que manipulando un solo gen se logre este resultado ilustra el potencial de estas técnicas.

Como se mencionaba anteriormente, este gen está presente en nuestra propia especie, lo que abre la posibilidad de que su manipulación pudiera utilizarse para modificar la duración de la vida de los seres humanos.

La futura evolución de la especie humana: el hombre tecnológico

Para terminar, me gustaría reflexionar brevemente sobre la propia evolución de la vida en el planeta y la de la especie humana. La vida en el planeta comenzó hace 2.000-3.000 millones de años. Los animales Bilateralia —los grupos animales existentes en la actualidad—, aparecieron hace 540 millones de años. Hace unos 100.000-200.000 años la selección darwiniana dio origen a la especie humana, como ha originado muchos millones de especies más, vivas o extintas. Sin embargo, el desarrollo intelectual/tecnológico de nuestra especie la ha hecho esencialmente inmune al proceso de selección natural, por lo tanto las reglas evolutivas normales nos afectan poco o nada en la actualidad.

La cultura humana comenzó hace unos 10.000 años y el desarrollo tecnológico hace doscientos años, mientras que la tecnología del ADN comenzó hace veinticinco. El progreso de esta tecnología ha sido rapidísimo y ha dado lugar a métodos muy poderosos de manipulación. Esto es, el vehículo de la evolución, el ADN, está siendo modificado directamente por la intervención humana. Estas metodologías, todavía muy crudas, se están usando en animales de experimentación, moscas, ratones, gusanos, etc., pero dada la gran similitud genética no está lejos el día en que se podrán aplicar a la especie humana. El potencial de estos métodos es enorme, sobre todo si se considera que comenzaron hace veinticinco años. Resulta imposible imaginar lo que serán capaces de realizar dentro de cincuenta años, por no hablar de 500 o 5.000. La especie humana tendrá la posibilidad de modificarse genéticamente a sí misma de forma controlada. Esta perspectiva ofrece enormes posibilidades de determinar su propio futuro biológico, su propia evolución. La tecnología del ADN ofrece un nuevo paradigma social; podrá cambiar completamente la propia esencia del ser humano.

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La ‘maldición’ del cáncer en Brasil

El alarmante descubrimiento de que cientos de miles de brasileños son portadores de una mutación genética que debilita su capacidad para resistir al cáncer está ayudando a los laboratorios en la búsqueda de nuevos tratamientos contra la enfermedad

SUE ARMSTRONG

27 FEB 2016 - 16:17 CET

La genetista oncológica María Isabel Achatz, del A. C. Camargo Cancer Center de São Paulo, Brasil. FOTO: VÍCTOR MORIYAMA / EL PAÍS VÍDEO

Pedro Gómez es un hombre bajo, de complexión fuerte, de algo más de 60 años, con el rostro rojizo y los brazos bronceados, propios de quien trabaja al aire libre. Está preocupado por un bultito en el dedo, le dice a la doctora, la genetista oncológica María Isabel Achatz, que le toma la mano para mirarla mejor. Achatz le habla con amabilidad y después se inclina hacia delante para inspeccionarle otra pequeña lesión detrás de la oreja.

Gómez es uno de los pacientes habituales de Achatz en el A. C. Camargo Cancer Center de São Paulo, Brasil. Es extraordinariamente propenso al cáncer, al igual que muchos parientes suyos. El cáncer es tan común entre ellos –y la muerte prematura, tan dolorosamente habitual– que hasta descubrir la causa, muy recientemente, algunos creían que la familia estaba maldita.

La de Gómez no es la única familia afectada. La maldición aflige a centenares de miles de brasileños. Uno de los casos más destacados fue el de José Alencar, el popular y carismático vicepresidente del país durante el mandato de Luíz IgnácioLula da Silva. Alencar murió en 2011, y el cáncer le fue diagnosticado por primera vez en 1997. Con los años, a medida que los tumores se extendían incansables por todo su cuerpo, se sometió cada vez a más operaciones en Brasil y Estados Unidos. Le extirparon un riñón, la mayor parte del estómago y grandes porciones del intestino. El vicepresidente habló con sinceridad sobre su enfermedad y usó su propia experiencia para defender la detección precoz del cáncer.

Lo que Gómez, Alencar y los demás brasileños tienen en común es un único cambio en su ADN: una mutación en el gen p53 que debilita su capacidad para resistir al cáncer.

“Me llamó la atención porque se consideraba un síndrome muy raro en todo el mundo. En aquel momento, en el año 2000, solo había 280 familias descritas en la bibliografía médica, y yo tenía 30. De modo que pensé que o bien estaba excediéndome en el diagnóstico o aquí ocurría algo singular”, recuerda la doctora Achatz

El p53 ha resultado ser el gen más importante en el cáncer, y ha sido una de los campos de estudio más populares en la historia de la biología molecular. Lo descubrió David Lane en 1979, mientras trabajaba en el Imperial Cancer Research Fund de Londres, y casualmente, al mismo tiempo, otros tres grupos en Estados Unidos y Francia que trabajaban independientemente y estaban dirigidos por Arnold Levine, Lloyd Old y Pierre May.

El p53 es un supresor de tumores. Su misión es protegernos del cáncer, asegurándose de que, cuando nuestras células se dividen como parte del crecimiento y el mantenimiento normales de nuestro cuerpo, lo hacen sin cometer errores peligrosos. Si el ADN –las instrucciones de funcionamiento de la célula– se daña o no se copia fielmente al dividirse para producir nuevas célulashijas, el p53 frena en seco la célula y envía al equipo de reparación antes de permitir que la célula siga adelante. Si el daño en el ADN es irreparable, el p53 pone la célula en un estado de “senescencia replicativa”, para impedir que vuelva a dividirse; o incluso le da instrucciones para que se suicide, impidiendo que se descontrole.

Si consideramos que, a lo largo de una vida media, una persona experimentará unos 10.000 billones de divisiones celulares, y que una sola célula díscola puede dar comienzo a un tumor, la importancia de este gen queda clara. Por la función vital que desempeña el gen en el control de calidad, David Lane apodó al p53 “el guardián del genoma”. En casi todos los casos de cáncer en humanos, el gen ha sido inutilizado por una mutación o algún otro mecanismo defectuoso.

Muy a menudo, esta corrupción del p53 se produce de forma espontánea en células o tejidos que han soportado algún daño a lo largo de la vida, y esto puede situarlos en la senda hacia el cáncer, un riesgo que aumenta cuanto más vive la persona. Pero algunos nacen con un p53 corrompido en todas las células de su cuerpo, y son extremadamente vulnerables al cáncer desde sus primeros días.

Si miles de personas comparten una mutación genética idéntica, no es por coincidencia. Debe de haber habido un “fundador” que transmitió el gen mutante a su progenie, poniendo a rodar la bola a través de las generaciones

El síndrome de Li-Fraumeni, como se denomina a esta afección (descrita por primera vez por Frederick Li y Joseph Fraumeni en 1969), tiene varias características notables. Los afectados son especialmente propensos a padecer sarcomas de los tejidos blandos y óseos, cáncer de cerebro y mama, leucemias, y carcinomas de las glándulas suprarrenales. Por lo general, desarrollan cáncer a una edad excepcionalmente temprana, y hasta principios de la década de 2000, cuando María Isabel Achatz empezó a ver pacientes en su consulta de genética oncológica, estaba considerado un síndrome rarísimo.

De joven, Achatz dejó su hogar de Río para estudiar arte en París. Pero un viaje de vacaciones a India con sus compañeros de estudios le cambió la vida. Al visitar una colonia de leprosos, en un lejano lugar del desierto cercano a la frontera de Cachemira, conoció a la misionera que la dirigía, la madre Teresa. “Fue un encuentro asombroso, y pensé que tenía que volver para hacer algo [que mereciera más la pena]”, rememora Achatz. A su regreso a Brasil estudió Medicina, decidiéndose finalmente por la especialidad de genética.

Entre los primeros pacientes que vio en la consulta se encontraban algunos que habían sufrido ya varios brotes de cáncer, a menudo desde la niñez, y sus tumores eran típicos de los cánceres observados con más frecuencia en personas con síndrome de Li-Fraumeni. Es más, al elaborar árboles genealógicos detallados de sus pacientes –práctica habitual en el asesoramiento genético de ciertas enfermedades– descubría rastros de cáncer entre los parientes de éstos que a menudo se remontaban a varias generaciones. Tenían todas las características del Li-Fraumeni, pero Achatz estaba confundida: “Realmente me llamó la atención porque se consideraba un síndrome muy raro en todo el mundo. En aquel momento solo había 280 familias descritas en la bibliografía médica, y yo tenía 30. De modo que pensé que o bien estaba excediéndome en el diagnóstico o aquí ocurría algo singular”.

A sus compañeros brasileños, estos hallazgos les intrigaban tanto como a ella, y la animaron a llevar su caso al congreso sobre oncología organizado en Francia en 2002. Allí, Achatz llamó la atención de Pierre Hainaut, un belga alto y con gafas que trabajaba en el Organismo Internacional para la Investigación del Cáncer que la Organización Mundial de la Salud (OMS) tiene en Lyon. Hainaut guardaba una base de datos de las diferentes mutaciones del p53 registradas en la bibliografía médica, y los tipos de cáncer con los que va asociada cada mutación. Consciente por sus registros de la extremada rareza del síndrome de Li-Fraumeni, las notas de trabajo de Achatz lo fascinaron. Convenció a la joven doctora de que volviese a Francia con muestras de sangre de sus pacientes brasileños y trabajase con él para determinar con exactitud qué les ocurría a sus genes p53.

La genetista Maria Isabel Achatz en el laboratorio. Pablo Saborido

A los dos investigadores les esperaban algunas sorpresas. Muy pocos de los pacientes padecían las mutaciones “clásicas” del p53 asociadas con el síndrome de Li-Fraumeni en otras partes del mundo; la conclusión inicial de Achatz fue que se había excedido a la hora de diagnosticar el síndrome. Pero una inspección más detallada reveló que muchos de sus pacientes sufrían una mutación del p53 situada fuera de los puntos problemáticos del gen conocidos por ser los más vulnerables a la corrupción. Es más, todos los pacientes con esta singular mutación eran portadores de una copia exacta del gen.

A unos 1.200 km al sur de São Paulo, Patricia Prolla –otra genetista que trabajaba en Porto Alegre– estaba recibiendo también un número inusual de pacientes con síndrome de Li-Fraumeni. Y cuando resultaron tener la misma mutación p53 que los pacientes de Achatz, Prolla y Hainaut resolvieron descubrir cuál podría ser la incidencia de dicha mutación en la población. Analizaron sangre de una amplia muestra de mujeres aparentemente sanas que participaban en un programa de detección precoz de cáncer de mama en la consulta de Porto Alegre y descubrieron que, sorprendentemente, casi una de cada 300 era portadora del p53 defectuoso. Este alarmante resultado fue confirmado por un programa de detección efectuado entre casi 200.000 recién nacidos en el cercano estado de Paraná, donde los médicos habían encontrado tasas especialmente elevadas de cáncer suprarrenal en niños pequeños. De nuevo, estaba relacionado con la misma mutación del p53.

El A. C. Camargo Cancer Center, en un deteriorado barrio de São Paulo, se almacena la mayor colección de muestras de tumores de la región, 30.000 fragmentos de tejido conservados en bloques de parafina, meticulosamente etiquetados y dispuestos en armarios

“Eso significa que la población del sur y el sureste de Brasil tiene un enorme número de portadores de Li-Fraumeni, probablemente más de 300.000 personas”, explica Achatz. “Estas personas no son conscientes de ello, por lo que muchos de los cánceres que se están desarrollando en la población en general se deben a esta mutación y los pacientes no lo saben”.

Y no sucede solo en Brasil. Muy recientemente, se ha hallado también la misma mutación del p53 en el vecino Paraguay, donde los genetistas analizaron aleatoriamente 10.000 muestras de sangre de recién nacidos. Los resultados indican que también allí varios miles de personas podrían están viviendo con síndrome de Li-Fraumeni.

Si miles de personas comparten una mutación genética idéntica, no es por coincidencia. Debe de haber habido un “fundador”, un hombre (es lo que se piensa) con síndrome de Li-Fraumeni que transmitió el gen mutante a su progenie, poniendo a rodar la bola a través de las generaciones.

Desconocemos el nombre de este portador original, el antepasado común de todos los portadores actuales, ni de donde procedía. Pudo haber sido un inmigrante europeo. Se cree que el gen díscolo viajó por las rutas abiertas desde la costa hacia el interior por los primeros exploradores, colonos y militares. Una idea interesante es que el "fundador" fuese un tropeiro, miembro de un grupo de vendedores ambulantes que se movían en mula entre los asentamientos dispersos, transportando mercancías, rumores y correo en los siglos XVII y XVIII. Como pasaba la mayor parte del tiempo fuera de su casa, es probable que untropeiro tuviese una ristra de amantes a lo largo del camino, una oportunidad ideal para transmitir sus genes. Una de las mayores familias portadoras de Li-Fraumeni que Achatz tiene entre sus pacientes sabe que algunos de sus antepasados eran tropeiros.

Pero Hainaut piensa que un candidato más probable a “paciente cero” sería un militar o un bandeirante, uno de los despiadados aventureros que se introducían en el interior a la captura de nativos para venderlos como esclavos o en busca de minerales preciosos. Cuando en el siglo XVII se descubrió oro, la obsesión era reclamar territorio para Portugal antes de que pudiesen hacerlo los españoles. Tanto los bandeirantes como los funcionarios públicos se aplicaron febrilmente a esta tarea, estableciendo rutas hacia el interior y creando asentamientos a lo largo del camino. Un mapa de distribución de la mutación inicial se corresponde estrechamente con estas rutas.

Una idea interesante es que el “fundador” fuese un tropeiro, miembro de un grupo de vendedores ambulantes que se movían en mula entre los asentamientos dispersos, transportando mercancías, rumores y correo en los siglos XVII y XVIII

Si el fundador hubiese sido portador de una de las mutaciones clásicas del p53 que provocan síndrome de Li-Fraumeni, es improbable que sus genes se hubiesen extendido tanto. El riesgo de desarrollar cáncer en los portadores de dichas mutaciones ronda el 90%, y los nacidos con esos genes perniciosos tienen muy pocas probabilidades de llegar a formar familia. Ésta es la razón por la cual había tan pocos casos registrados en la bibliografía médica cuando Achatz empezó a observar el síndrome en su consulta. El riesgo de padecer cáncer a lo largo de la vida en el caso de la mutación brasileña se sitúa entre el 50 y el 70% y, paradójicamente, es este carácter más leve el que le ha permitido extenderse tanto y afectar a un número tan elevado de personas. La mayoría de los portadores sobrevive lo suficiente como para transmitir el gen a sus hijos, y algunos nunca desarrollan cáncer.

El A. C. Camargo Cancer Center se encuentra en un deteriorado barrio de São Paulo, de calles estrechas, tiendas pequeñas y cafeterías con cristaleras. En sus modernos laboratorios, que dominan la silueta de la ciudad, se almacena la mayor colección de muestras de tumores de la región, 30.000 fragmentos de tejido conservados en bloques de parafina, meticulosamente etiquetados y dispuestos en armarios.

A través del estudio de estas muestras oncológicas, Achatz y sus colaboradores intentan entender cómo funciona el p53 en personas, no en placas de laboratorio o en ratones, y cómo se desarrolla el cáncer cuando el gen deja de funcionar como es debido. Por ejemplo, entre los pacientes de Achatz se encuentra una mujer que a los 18 años había desarrollado ya 14 tumores diferentes. Se han tomado muestras de muchos de estos tumores, y ahora los investigadores pueden examinar las diferencias entre el ADN del tejido cancerígeno y el de las células normales de la mujer.

El gen p53 es un supresor de tumores. Su misión es protegernos del cáncer, asegurándose de que, cuando nuestras células se dividen como parte del crecimiento y el mantenimiento normales de nuestro cuerpo, lo hacen sin cometer errores peligrosos

Mientras tanto, Fernanda Fortes, compañera de Achatz en el A. C. Camargo, quiere saber por qué los niños brasileños portadores de la mutación del p53 presentan un riesgo al menos 10 veces superior de padecer cáncer suprarrenal que la población en general. Y, como no todos los niños con la mutación desarrollan este cáncer, qué hace que se incline la balanza en aquellos que sí lo padecen. Fortes espera descubrirlo analizando el mayor número de muestras posible. Ya sabe que la acidez de sus células tumorales es mayor de la normal. Y sabe que esto es significativo. ¿Pero en qué medida y de qué modo? ¿Es la acidez más elevada en general una causa o una consecuencia de la malignidad?

Esto forma parte de un tema mucho más amplio que en estos momentos fascina a la comunidad que estudia el p53: la función del metabolismo en el cáncer, porque resulta que el supresor de tumores es también un elemento importante en este campo.

Que el metabolismo de las células cancerígenas es altamente anómalo no es un descubrimiento nuevo. En los años veinte, el biólogo y médico alemán Otto Warburg observó que las células cancerígenas consumen glucosa a un ritmo enorme. Descubrió que mientras que la mayoría de las células normales descomponen la glucosa y envían sus productos a las mitocondrias –las centrales energéticas de la célula– que los queman en el horno para producir energía, las células tumorales suprimen parcialmente la actividad de las mitocondrias y utilizan buena parte de la glucosa para crear los ladrillos de nuevas células. Este proceso metabólico, conocido como glucólisis aeróbica, consume casi 20 veces más glucosa que la respiración mitocondrial para producir la energía que las células necesitan, de ahí el voraz apetito de glucosa de las células tumorales.

Warburg creía que este metabolismo alterado era la causa del cáncer, y así lo afirmaba en un artículo publicado en 1956. Pero esta provocativa teoría pronto fue eclipsada por la revolución de la biología molecular, cuando los entusiasmados científicos empezaron a buscar las causas de todo en nuestro ADN. El excesivo apetito de glucosa (el denominado efecto Warburg), dijeron, eraconsecuencia de una transformación maligna de las células, no una fuerza impulsora de dicha transformación. Pero ahora se están acumulando las pruebas de que el metabolismo sí influye activamente en el desarrollo de tumores. El trabajo reciente sobre el p53 en particular, señala Hainaut, apunta a que los factores metabólicos son “absolutamente fundamentales para la biología del cáncer”.

Desde la década de los noventa se tenían indicios de que el p53 interviene en el metabolismo, pero no estaba completamente claro cómo encajaba en la imagen del gen como supresor tumoral. En 2005, sin embargo, unos investigadores de los Institutos Nacionales de la Salud estadounidenses compararon la resistencia de ratones normales con la de otros a los que se les había suprimido el p53. Los introdujeron en un recipiente con agua, y los que carecían del p53 se hundían con mucha más rapidez que los normales: claramente, tenían dificultades para generar la energía suficiente para mantenerse a flote. ¿Qué ocurría, entonces?

En su laboratorio del Instituto Beatson en Glasgow, Karen Vouden y sus colaboradores han descubierto que, cuando los acontecimientos siguen su curso normal, el p53 desempeña una sutil función entre bambalinas. No solo vigila y espera para frenar o matar células peligrosas en potencia, sino que ayuda de hecho a las células a evitar o sobrevivir a cosas que podrían perjudicarlas, es decir, cosas que podrían desencadenar una respuesta antitumoral. En otras palabras, el p53 desempeña una doble función: promueve la supervivencia en algunas condiciones, pero llama al escuadrón de la muerte cuando percibe que la situación se está saliendo de control.

El riesgo de padecer cáncer a lo largo de la vida en el caso de la mutación brasileña se sitúa entre el 50 y el 70% y, paradójicamente, es este carácter más leve el que le ha permitido extenderse tanto y afectar a un número tan elevado de personas. La mayoría de los portadores sobrevive lo suficiente como para transmitir el gen a sus hijos, y algunos nunca desarrollan cáncer

Como regulador del metabolismo, explica Vousden, el p53 promueve la supervivencia de las células ayudándoles a soportar fluctuaciones en el suministro de combustible. “Esto podría ser algo que sucede constantemente, y no siempre será necesario matar a todas las células que transitoriamente carecen de suficiente glucosa. De modo que, en esas situaciones, está muy claro que el p53 ayuda a las células a sobrevivir. Y lo hace permitiéndoles que reorganicen su metabolismo”.

En cuanto regulador básico del metabolismo, el p53 ayuda a las células a resistir un ineficiente efecto Warburg devorador de glucosa, excepto en las emergencias. También ayuda a eliminar radicales libres –los corrosivos subproductos de la quema de azúcar en las mitocondrias para obtener energía– fomentando la supervivencia de las células al limitar los daños que estas partículas pueden causar en el ADN. Pero si el supresor de tumores no funciona, los perjudiciales radicales libres pueden proliferar, y las células corruptas tienen libertad para secuestrar la maquinaria metabólica y cambiar a glucólisis, que aumenta enormemente su capacidad para duplicarse. Así se pone en marcha el cáncer.

Esta línea de investigación sobre las anomalías metabólicas del cáncer ofrece asombrosas perspectivas para los pacientes. ¿Y si, por ejemplo, pudiésemos acudir al botiquín en busca de fármacos ya existentes para enfermedades metabólicas y aplicarlos como nuevos tratamientos contra el cáncer? “Ni siquiera necesitaríamos ensayos clínicos para comprobar su seguridad”, señala Vouden, “porque estos fármacos llevan años usándose en millones de humanos”.

Es una idea que muchos laboratorios de todo el mundo, incluido el suyo y el de Hainaut en Francia, están explorando ya con la metformina, el fármaco más recetado contra la diabetes, y dirigido contra el metabolismo inadecuada de la glucosa. Por lo general, los diabéticos padecen un riesgo más elevado de cáncer, pero los médicos empezaron a observar que el riesgo de cáncer en los pacientes con un tratamiento crónico de metformina parecía ser incluso más bajo que el de la población no diabética. ¿Podría el fármaco tener un efecto protector? Los experimentos de laboratorio han demostrado que es de hecho tóxico para las células tumorales.

Si consideramos que, a lo largo de una vida media, una persona experimentará unos 10.000 billones de divisiones celulares, y que una sola célula díscola puede dar comienzo a un tumor, la importancia de este gen queda clara

“Hay aspectos buenos y malos”, advierte Hainaut. “La metformina será fácil de introducir en el tratamiento contra el cáncer porque ya está en el mercado y hay mucha experiencia en su administración a pacientes: está probada, y es segura y fácil de administrar. Tiene todas las características que podrían convertirla en un éxito rápido en el tratamiento contra el cáncer si sus efectos son positivos. Pero a la hora de abordar la debilidad por la glucosa de las células cancerígenas, no es tan buena”.

La metmorfina ya se ha probado fuera de los laboratorios, con ensayos clínicos en pacientes de muchos centros de todo el mundo, y Hainaut está animando a Achartz a probarla también con algunos de sus pacientes. Pero tanto médicos como científicos son agudamente conscientes de la sensibilidad de su investigación entre las familias brasileñas aquejadas de Li-Fraumeni, y el peligro de suscitar esperanzas prematuras en personas desesperadas por ver avances.

Desde la detección del p53 mutante en tantos miembros de la extensa familia de Pedro Gómez, cada uno ha estado luchando –a su manera– por asumir lo que eso implica para sí mismo y sus seres queridos. El hermano de Gómez, alcalde de un pueblo situado a las afueras de São Paulo, se hizo el análisis de sangre, pero no quiso saber los resultados. Solo cuando a su hija le diagnosticaron cáncer de mama la víspera de su boda, comprendió que no podía ocultar la verdad. La boda se pospuso mientras ella se recuperaba de una doble mastectomía, y hoy la joven presiona a su padre para que la acompañe a hacerse las pruebas anuales de detección precoz en el A. C. Camargo.

Dos sobrinas del alcalde son también portadoras del gen mutante. Una dice respecto a su diagnóstico: “Me ha cambiado la vida para siempre; realmente me ha vuelto loca”. Teme los controles anuales, que le exigen mucho tiempo, son invasivos y le provocan ansiedad hasta que recibe los resultados, siempre esperando malas noticias, después de haber perdido a su madre por cáncer de mama. Teme por su hijito, al que aún no ha llevado a hacerse las pruebas, y le preocupa también si sería moral tener más hijos, que ella y su marido tanto desean, y la posibilidad de perder los ovarios, el útero o las mamas por cáncer antes de poder tenerlos. Su prima, que también quiere tener hijos, se lo toma con más filosofía: lo que tenga que ser, será, dice encogiéndose de hombros. Cuando le dieron la noticia de que es portadora de la mutación, el disgusto que podría haber sentido por ella y por su padre, que recibió los resultados al mismo tiempo que ella, se vio superado por la preocupación que le produjo la intensa angustia experimentada por su madre ante la situación de la familia.

Uno de los casos más destacados fue el de José Alencar, el popular y carismático vicepresidente del país durante el mandato de Luíz Ignácio 'Lula' da Silva. Alencar murió en 2011, y el cáncer le fue diagnosticado por primera vez en 1997

Achatz es muy consciente de los problemas emocionales de las familias aquejadas de Li-Fraumeni a las que ve a diario en su consulta. “Tengo muy claro que estoy en ciencia para tratar a mis pacientes”, dice. “Todo lo que hago se reduce a cómo los afecta a ellos”.

¿Y las perspectivas del fármaco contra la diabetes? “Entre el estudio preliminar de que la metmorfina funciona en humanos y el conocimiento de cómo administrarla en las condiciones adecuadas hay todavía muchos pasos”, advierte Pierre Hainaut. “Pero tengo verdaderas esperanzas de que funcione, al menos para los brasileños”.

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